Ein von der UNIGE koordiniertes europäisches Konsortium entschlüsselt, wie eine Mutation des APOE-Proteins den Transport von Lipiden verändert und zur Entstehung der Krankheit beitragen soll.

Im Gehirn koexistieren Neuronen mit vielen anderen Zelltypen, auf die sie angewiesen sind, um richtig zu funktionieren. Die Astrozyten, die nach ihrer Sternform benannt sind, sichern das Überleben der Neuronen, indem sie sie mithilfe des multifunktionalen Proteins APOE ernähren und entgiften. Eine der drei Formen dieses Proteins, APOE4, erhöht das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, erheblich, doch die Mechanismen, die dahinter stecken, sind nicht bekannt.

Eine Zusammenarbeit zwischen der Universität Genf (UNIGE), dem Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL), der Universität Zürich und dem Pharmaunternehmen AbbVie hat den potenziellen Mechanismus entdeckt: APOE4 funktioniert nicht einfach nicht mehr, sondern ist vielmehr zu wirksam. Indem es die Lipidsekretion der Astrozyten auslöst, führt es zur Anhäufung von Lipiden, die für die Neuronen schädlich sind und zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beitragen. Diese Ergebnisse, die in der Zeitschrift Cell Reports zu finden sind, werfen ein neues Licht auf die neurodegenerativen Mechanismen einer Krankheit, von der weltweit fast 50 Millionen Menschen betroffen sind.

Die Astrozyten, die in großer Zahl im Gehirn vorkommen, haben eine wichtige Schutzfunktion. Diese Zellen sezernieren Apolipoprotein E oder APOE, ein kleines Protein, das lipid- und vitaminhaltige Partikel bildet, um die Versorgung der Neuronen zu gewährleisten. Dieses sorgt auch für ihre Entgiftung, indem es sie von ihren Lipidabfällen befreit, die schädlich werden können, wenn sie nicht entfernt werden. Da die Neuronen nicht in der Lage sind, diese Abfälle allein zu beseitigen, kommt APOE ins Spiel, um sie zu sammeln und zu den Astrozyten zurückzubringen, wo sie zerstört werden.
Das APOE-Gen kommt in drei Varianten vor: APOE2, die bei 8% der Bevölkerung vorkommt, APOE3, die häufigste Variante, und APOE4, die bei 15% der Menschen vorkommt und das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, um das Zehnfache erhöht. "Die Gründe, warum APOE4 das Alzheimer-Risiko so stark erhöht, sind nicht gut verstanden", erklärt Anne-Claude Gavin, ordentliche Professorin an der Abteilung für Zellphysiologie und Stoffwechsel der Medizinischen Fakultät der UNIGE und Lehrstuhlinhaberin der Louis-Jeantet-Stiftung, die diese Arbeit zusammen mit Viktor Lakics, Leiter der Abteilung für Biologie für neurowissenschaftliche Entdeckungen bei AbbVie, leitete. 
"Welche Mechanismen sind für die Fehlfunktion von APOE4 verantwortlich? Und vor allem könnten sie die Grundlage für neue Präventions- oder Therapiestrategien bilden?" Um diese Fragen zu beantworten, haben sich Anne-Claude Gavin und ihr Team mit Wissenschaftlern des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL), der Universität Zürich und AbbVie zusammengeschlossen.

Ein zu wirksames Protein

Das Forschungsteam hat neue molekulare Mechanismen identifiziert, die erklären, wie APOE an die Membranen der Astrozyten bindet, um dort die benötigten Lipide aufzuspüren und zu extrahieren. Darüber hinaus zeigten In-vitro-Experimente mit menschlichen Zelllinien, die die verschiedenen APOE-Varianten trugen, dass dieses Protein äußerst effizient beim Transport potenziell schädlicher Lipide ist, die in den Neuronen produziert werden. "Und zu unserer großen Überraschung erwies sich APOE4 als noch effizienter als die anderen Formen des Proteins", schwärmt Katharina Beckenbauer, Co-Erstautorin der Studie, zuvor Forscherin im Labor von Anne-Claude Gavin und derzeit Senior-Wissenschaftlerin bei AbbVie. "Das Problem ist also, anders als bisher angenommen, nicht, dass APOE4 nicht mehr funktioniert, sondern umgekehrt: Der Mechanismus läuft aus dem Ruder."

Eine zweckentfremdete Funktion

Wenn die Astrozyten altern, werden sie weniger effizient und beginnen, Lipide anzuhäufen, anstatt sie abzubauen. "Wir haben diesen Prozess experimentell modelliert und die von den Astrozyten abgesonderten Moleküle beobachtet", erklärt Karina Lindner, Doktorandin im Labor von Anne-Claude Gavin und Co-Erstautorin dieser Arbeit. "Wir haben beobachtet, dass die Zellalterung APOE von seiner eigentlichen Funktion - dem Transport von Lipiden zu den Neuronen und der Rückgewinnung von Lipidabfall - auf die Sekretion von Triglyceriden umlenkt, einer besonderen Art von Lipiden, die schädlich werden können, wenn sie nicht zerstört werden." Bei APOE4 wird dieses Phänomen noch verstärkt: Es stimuliert die Triglyceridsekretion und führt zu einer unkontrollierten Anhäufung von Triglyceriden. Diese Anhäufung könnte wesentlich zum neuronalen Tod beitragen, der bei der Alzheimer-Krankheit typisch ist. "APOE4 würde somit die Fähigkeit aufweisen, den pathologischen Prozess der Krankheit zu beschleunigen."
Um die Details der Wirkung von APOE und vor allem seiner E4-Variante besser zu verstehen, wollen die Wissenschaftler der UNIGE nun herausfinden, wie die Sekretion dieser potenziell schädlichen Lipide reguliert wird und ob diese Sekretion bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit nachgewiesen werden kann.