Un consorzio europeo coordinato dall'UNIGE decifra come una mutazione nella proteina APOE altera il trasporto dei lipidi e può contribuire allo sviluppo della malattia.

Nel cervello, i neuroni coesistono con molti altri tipi di cellule da cui dipendono per funzionare correttamente. Gli astrociti, che prendono il nome dalla loro forma di stella, assicurano la sopravvivenza dei neuroni nutrendoli e disintossicandoli con l'aiuto di una proteina multifunzionale, APOE. Una delle tre forme di questa proteina, APOE4, aumenta significativamente il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer, ma i meccanismi coinvolti non sono noti.

Una collaborazione tra l'Università di Ginevra (UNIGE), il Laboratorio europeo di biologia molecolare (EMBL), l'Università di Zurigo e la società farmaceutica AbbVie ha scoperto il potenziale meccanismo: lungi dal cessare di funzionare, APOE4 è troppo efficace. Innescando la secrezione di lipidi dagli astrociti, provoca l'accumulo di lipidi che sono deleteri per i neuroni e possono contribuire allo sviluppo della malattia di Alzheimer. Questi risultati, da scoprire sulla rivista Cell Reports, gettano nuova luce sui meccanis

Gli astrociti, presenti in gran numero nel cervello, hanno un'importante funzione protettiva. Queste cellule secernono l'apolipoproteina E, o APOE, una piccola proteina che forma particelle contenenti lipidi e vitamine per alimentare i neuroni. Inoltre li disintossica, liberandoli dalle scorie grasse che possono diventare dannose se non vengono eliminate. Poiché i neuroni non sono in grado di eliminare questi rifiuti da soli, APOE entra in gioco per raccoglierli e riportarli agli astrociti dove vengono distrutti.

Il gene che codifica l'APOE esiste in tre varianti frequenti negli esseri umani: APOE2, presente nell'8% della popolazione, APOE3, la più frequente, e APOE4, che si trova in quasi il 15% delle persone e che aumenta il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer di un fattore dieci. "Le ragioni per cui l'APOE4 aumenta il rischio di malattia di Alzheimer in modo così significativo non sono ben comprese", spiega Anne-Claude Gavin, professore del dipartimento di fisiologia cellulare e metabolismo alla facoltà di medicina dell'UNIGE e titolare di una cattedra della Fondazione Louis-Jeantet, che ha condotto questo lavoro con Viktor Lakics, capo del dipartimento di biologia per la scoperta delle neuroscienze presso AbbVie.

"Quali sono i meccanismi alla base della disfunzione dell'APOE4? E soprattutto, potrebbero essere la base per nuove strategie di prevenzione o di terapia? Per rispondere a queste domande, Anne-Claude Gavin e il suo team hanno unito le forze con scienziati del Laboratorio europeo di biologia molecolare (EMBL), l'Università di Zurigo e AbbVie.

Una proteina troppo efficiente

Il team di ricerca ha identificato nuovi meccanismi molecolari che spiegano come l'APOE si lega alle membrane degli astrociti per individuare ed estrarre i lipidi di cui ha bisogno. Inoltre, esperimenti in vitro condotti su linee cellulari umane portatrici delle diverse varianti dell'APOE hanno dimostrato che questa proteina è estremamente efficiente nel trasportare i lipidi potenzialmente dannosi prodotti nei neuroni. "E con nostra grande sorpresa, APOE4 ha dimostrato di essere ancora più efficiente rispetto alle altre forme della proteina", si entusiasma Katharina Beckenbauer, co-first author di questo studio, precedentemente un ricercatore nel laboratorio di Anne-Claude Gavin e attualmente uno scienziato senior presso AbbVie. "Quindi, contrariamente a quanto si pensava in precedenza, il problema non è che l'APOE4 smette di funzionare, ma il contrario: il meccanismo va in tilt".

Una funzione dirottata

Quando gli astrociti invecchiano, diventano meno efficienti e cominciano ad accumulare lipidi piuttosto che distruggerli. "Abbiamo modellato sperimentalmente questo processo e osservato le molecole secrete dagli astrociti", spiega Karina Lindner, dottoranda nel laboratorio di Anne-Claude Gavin e co-first author di questo lavoro. "Abbiamo osservato che l'invecchiamento cellulare distoglie l'APOE dalla sua funzione primaria - il trasporto di lipidi ai neuroni e il recupero dei rifiuti lipidici - verso la secrezione di trigliceridi, un particolare tipo di lipidi che può diventare dannoso se non viene distrutto. E questo fenomeno è esacerbato con APOE4: stimola la secrezione di trigliceridi, portando al loro accumulo incontrollato. Questo accumulo potrebbe quindi contribuire notevolmente alla morte neuronale, una caratteristica della malattia di Alzheimer. "APOE4 avrebbe quindi la capacità di accelerare il processo patologico della malattia.
Per capire meglio i dettagli dell'azione dell'APOE e specialmente della sua variante E4, gli scienziati dell'UNIGE vogliono ora determinare come la secrezione di questi lipidi potenzialmente dannosi è regolata e se questa secrezione può essere rilevata nelle persone che soffrono della malattia di Alzheimer.